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切磋开掘双酚A酸激酶在癌症形成中有首要意义,

2020-03-11 22:29

作者:田颖 来源:新华网 发布时间:2019/11/25 9:55:52 选择字号:小 中 大 新研究发现癌细胞“天线”如何影响癌症治疗效果

研究发现丙酮酸激酶在癌症形成中有重要作用 来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员对一个促癌蛋白的信号通路进行了追踪,发现这一蛋白最终进入到了细胞核中,且一旦进入它会触发一条葡萄糖新陈代谢信号促进脑肿瘤生长。沿着这一蛋白的旅程他们还发现了一个至关重要的位点,采用一种药物攻击这一位点可有效对抗最常见和致命的一种脑癌形式多形性胶质母细胞瘤。这篇在线发表在《自然细胞生物学》杂志上的研究论文进一步地阐明了丙酮酸激酶M2 (PKM2)在癌症形成和发展中的重要作用。在细胞快速增长的婴儿期PKM2非常的活跃,但最终它会被关闭。肿瘤细胞逆转性地开启了PKM2,其在多种类型的癌症中过表达,论文的资深作者、MD安德森癌症中心神经肿瘤学系副教授吕志民博士说。今年早些时候吕志民博士和同事们证实在细胞核中PKM2可以激活多种与细胞分裂相关的基因。最新的研究表明它触发了有氧酵解一种将葡萄糖转化为能量的代谢过程。有氧酵解又称作为Warburg效应,许多类型的实体瘤均依赖于这一过程维持生存和生长。吕志民说:PKM2必须进入到细胞核中才能激活与细胞增殖和Warburg效应有关的基因。如果我们将其阻止在细胞核外,我们就可以阻断这两个促癌信号通路。PKM2可能是癌症的阿基里斯之踵。通过精确确定PKM2进入细胞核的必要复杂步骤,吕志民和同事们发现了一个潜在的药物靶点,可将PKM2锁定在细胞质中。MEK、ERK作为靶点这一过程以表皮生长因子结合细胞表面的受体作为开始。这导致了:* MEK蛋白激活,转而激活ERK。* ERK将一个磷酸基团附着到PKM2的一个特异位点上。*磷酸化作用启动PKM2进入一系列步骤,最终导致其与importin蛋白结合,importin名副其实地让PKM2通过了核膜。研究小组证实PKM2一旦进入到细胞核,会激活对有氧酵解至关重要的两个基因,以及另一个与PKM RNA剪切相关的基因导致生成更多的PKM2。在一项实验中,研究人员用几种激酶抑制剂药物处理了人类胶质母细胞瘤细胞系,证实只有MEK/ERK抑制剂可以阻断EGR诱导的PKM2核易位。ERK激活是PKM2进入细胞核的必要条件。过去未曾在多形性胶质母细胞瘤中对MEK/ERK抑制剂进行过测试,吕志民说。磷酸化的PKM2是一种有潜力的生物标记物,一旦这些MEK/ERK抑制剂被开发出来,可利用PKM2来鉴别哪些患者适合使用这些药物。MEK抑制剂阻止肿瘤生长研究人员还发现PKM2激活了两个糖酵解基因GLUT1和LDHA,它们是葡萄糖消耗以及将丙酮酸转化为乳酸的所必需的,Warburg效应中的关键因子。在肿瘤细胞系中抑制PKM2可导致葡萄糖消耗和乳糖生成减少。在小鼠中,耗尽PKM2阻断了脑肿瘤生长。再表达野生型蛋白则引起了肿瘤生长。然而,表达一种丧失入核能力的PKM2突变蛋白则不能促进肿瘤形成。在人类胶质母细胞瘤细胞系中的实验显示了相同的效应。当研究人员将MEK抑制剂selumetinib注入到小鼠肿瘤发现其抑制了肿瘤生长,减少了ERK磷酸化、PKM2表达以及乳酸生成。在48个人类肿瘤样本中,研究小组证实EGFR, ERK1/2 和 PKM2活性密切相关。PKM2过表达的原因吕志民和同事们在发表于《分子细胞》杂志上的另一篇论文中揭示了胶质母细胞瘤中PKM2过表达的机制。他们发现EGF受体激活开启了NF-KB,引发了一系列事件最终导致PKM2基因激活。研究人员对来自55名接受标准手术治疗、放疗和化疗患者的肿瘤样本进行了PKM2水平测试。20名PKM2表达较低的患者中位生存期为34.5个月,相比之下具有高水平PKM2的35名患者中位生存期仅为13.6个月。27个低级别星形细胞瘤中PKM2的表达水平是高级别胶质母细胞瘤中PKM2表达水平的一半。在这两篇论文中,我们揭示了PKM2在肿瘤中过表达的机制,以及它进入细胞核的机制。入核是肿瘤形成的必要条件,发现潜在的药物和生物标记或可有效地治疗患者,吕志民说。更多阅读《自然细胞生物学》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

诱导细胞自杀的死亡受体会促进肿瘤生长

新华社柏林11月24日电 受体蛋白CD95存在于所有癌细胞表面,像癌细胞的天线一般。德国癌症研究中心日前公布的一项新研究显示,对于在培养皿中分离出的单个肿瘤细胞,激活CD95可以启动细胞凋亡机制。但是在自然条件下真实的肿瘤组织中,激活CD95反而会促进肿瘤生长。

每个细胞都包含有自我毁灭的机制,当细胞受伤或者生病时,会启动该机制诱导细胞死亡。但是,研究人员最近发现,在正常的细胞中,诱导细胞自杀的死亡受体CD95实际上会促进癌细胞的生长。

长期以来,科研界一直在探索,激活CD95究竟可以引发肿瘤细胞凋亡,还是刺激肿瘤细胞生长。在此基础上,研究人员探索如何用药物控制CD95,从而有的放矢引发肿瘤细胞凋亡。

美国芝加哥大学和西北大学芬堡医学院的研究人员在近日出版的《自然》杂志上指出,阻止这个死亡受体的活动能够阻止甚至逆转人体、老鼠的肿瘤细胞的生长,这或许为癌症治疗提供了一种全新的思路。

此前研究发现,对于培养皿中从胰腺肿瘤和胶质母细胞瘤切片中分离出的肿瘤细胞,激活CD95可以触发它们的凋亡机制。研究人员因此以为他们找到了引发肿瘤细胞死亡的完美方法,并进一步开展动物实验。他们对患脑瘤的小鼠注入CD95配体,结果出乎意料,肿瘤并没有缩小,反而加速生长。

细胞凋亡是一个主动的、信号依赖的过程,可被许多因素诱导,如放射线照射、毒素等。这些因素大多可通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。在正常情况下,当死亡受体CD95被特定的蛋白激活时,就会触发细胞凋亡机制。

为解释在培养皿和动物实验中两种结果的不一致,德国癌症研究中心等机构的研究人员展开进一步研究,结果发现,细胞之间接触可能决定了CD95如何发挥作用。对于单个肿瘤细胞,激活CD95促使其凋亡;对于在组织中的肿瘤细胞,激活CD95反而促使其生长。换言之,肿瘤细胞哪怕只与一个细胞有接触,激活CD95就不会导致其凋亡。

科学家一直认为,失去死亡受体可能是肿瘤形成的一个先决条件。然而,在许多癌细胞中,其CD95的浓度一直很高,在癌细胞快速生长和繁殖时也是如此。

领导研究的德国癌症研究中心的马丁-比利亚尔瓦说,这一结果可以帮助医生开发新疗法,将CD95对肿瘤细胞的生长刺激信号转化为凋亡信号,也有助于阻止肿瘤细胞对治疗产生耐药性。

领导这项研究的芬堡医学院血液学和肿瘤学教授皮特马库斯说,这或许表明,CD95实际上会促进肿瘤的生长。在试管内,对凋亡最敏感的细胞都是癌细胞,那么,这些细胞为何对凋亡如此敏感而又没有凋亡呢?

此前临床试验表明,当与放疗联合使用时,阻断CD95的信号可以提高胶质母细胞瘤患者的生存率。马丁-比利亚尔瓦说,他们的研究第一次解释了这一现象的原因。

马库斯研究团队研究了CD95在几个人类的癌症细胞中所起的作用,芝加哥大学医学研究中心的妇科肿瘤专家恩斯特林格耶尔研究了CD95在患有肝癌以及卵巢癌的老鼠的癌细胞生长中所扮演的角色。

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研究发现,有选择性地删除或者减少这些肿瘤中的CD95能够大大降低细胞的生长速度,在某些情况下,甚至可以杀死这些肿瘤细胞。当研究人员减少癌细胞系中触发CD95活性的物质时,肿瘤甚至停止了生长。

林格耶尔表示,这大大颠覆了人们之前的想法。20年来,科学家一直尝试使用CD95来杀死肿瘤,但是,现在证明,CD95实际上促进了肿瘤的生长。

研究人员接下来将研究细胞怎样以及何时打开和关闭CD95。而JNK作为CD95的一个下游目标,对于细胞打开CD95可能非常重要,因为它在不同的浓度下分别表现出了容易死亡和容易生长的功能。

能够阻止CD95配体(激活CD95的一个分子)活动的药物目前正进入第二阶段的临床测试,该药物最初是为了阻止受到变性疾病和艾滋病影响的细胞的死亡,现在研究人员发现该药物也能够有效地杀死肿瘤细胞。

科学家希望结合化疗来测试CD95配体的一种抑制剂。化疗能够诱发压力反应,随着CD95配体浓度的增加,可能会进一步促进肿瘤的生长。皮特解释说,每个癌症细胞都会让其死亡受体保持在合适的浓度。

林格耶尔表示,这种方法距离临床应用还有几年的时间,但现在可使用两种方式来治疗病人,在配体依附细胞并且促进肿瘤细胞生长之前将其清除;或使用抗体来阻止其活动。

美国圣祖德儿童研究医院的免疫学教授道格拉斯格林说,该研究也将让科学家更好地理解CD95在健康和疾病方面的作用。

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